Covid-19: Keeping Clinical Trials Moving - Photo: https://www.contractpharma.com/
Trong cuộc chạy đua chế tạo thuốc chủng ngừa, thuốc chữa trị Covid-19 khiến người thế giới nghe nói khá nhiều về thử nghiệm lâm sàng hay “Clinical trials”. Thử nghiệm lâm sàng là việc sử dụng thuốc men [ta chưa biết rõ về hiệu quả cũng như tính an toàn] trên con người, những người tình nguyện tham gia sau khi được giải thích cặn kẽ về món thuốc kia. Không quen thuộc với tiêu chuẩn thử nghiệm lâm sàng thì khó lòng hiểu căn kẽ tại sao tiến trình thử nghiệm lại nhiêu khê và tốn nhiều thời giờ cũng như của cải như thế.
Thông thường, thử nghiệm lâm sàng thường bao gồm hai nhóm chính: 1) thử nghiệm qua việc quan sát hay “observational studies”: chuyên viên theo dõi và ghi chép những sự việc xảy ra trong nhóm người được quan sát; loại thử nghiệm này là nền tảng của ngành dịch tễ học (epidemiology); 2) thử nghiệm bằng cách sử dụng thuốc men, cách chữa trị, dụng cụ… hay “experimental studies”. Loại thử nghiệm này giúp con người tìm hiểu và sau đó tùy theo kết quả mà áp dụng thuốc men, cách chữa trị, dụng cụ đã được thử nghiệm cũng như chứng minh mức an toàn và hiệu quả.
Thử nghiệm lâm sàng không phải là một khái niệm mới mẻ; từ thế kỷ XI, năm 1061 trên tập sách Atlas of Materia Medica, ông cụ Song Su đã ghi chép và hiệu đính về cuộc thử nghiệm sâm Shangdang: Hai người tham dự đã chạy đua, khoảng cách 3-5 li (khoảng 1,500 – 2,500 thước). Một người được dùng sâm, người kia thì không dùng. Người không dùng bị hụt hơi và người dùng sâm thở dễ dàng bớt mệt nhọc hơn. Đây là cuộc thử nghiệm đầu tiên dùng “control” (không chữa trị) để so sánh hiệu quả của “thuốc men”.
“Control” hay “tiêu chuẩn” để so sánh giữa những nhóm người / vật thử nghiệm; ít nhất là hai nhóm, nhóm dùng thuốc men/vật dụng (device)/cách chữa được so sánh với nhóm “tiêu chuẩn” hay “control” trong tình trạng sức khỏe tương tự. Các dữ kiện xảy ra trong suốt thời gian thử nghiệm giữa các nhóm được ghi chép và tổng hợp để so sánh rồi đi đến kết luận. Nhóm “tiêu chuẩn” là nền tảng của các cuộc thử nghiệm lâm sàng ngày nay; không có tiêu chuẩn để so sánh, ta khó lòng đi đến kết luận chính xác.
Y học Âu Mỹ cũng sử dùng thử nghiệm lâm sàng nhưng chậm trễ hơn. Vào thế kỷ XVIII, tại Anh mới có cuộc thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả nhuận trường của rễ cây rhubarb. Rễ rhubarb đã được dùng như thuốc nhuận trường từ 5,000 năm tại Âu Châu nhưng mãi đến năm 1786, Âu châu mới ghi chép kết quả của cuọcthử nghiệm lâm sàng đầu tiên khi Bác Sĩ Caleb Parry cho bệnh nhân dùng hai loại rễ rhubarb, loại thứ nhất trồng tại địa phương so với loại thứ nhì sản xuất từ Thổ Nhĩ Kỳ (đắt giá hơn). Ông ấy kết luận rằng cả hai loại rễ đều hiệu quả như nhau sau khi thu góp và ghi chép triệu chứng từ bệnh nhân. Ngày nay, khi phân chất, ta tìm thấy rễ và cành rhubarb chứa anthraquinone có dược tính nhuận trường.
Vào thế kỷ XX, các chuyên gia y tế mới bắt đầu sử dụng kỹ thuật “randomization”, áp dụng sự “ngẫu nhiên” vào việc lựa chọn nhóm thử nghiệm, không do người thử nghiệm lựa chọn để tránh “thiên vị” (biases). Tạm hiểu là cách chọn lựa người / vật [để] thử nghiệm hoàn toàn “ngẫu nhiên” qua việc ném xúc xắc hay chi tiết hơn dùng phép “xác suất” của toán học.
Từ đó, ta có các “randomized trial’, các cuộc thử nghiệm lâm sàng được chia nhóm theo sự “ngẫu nhiên”.
Năm 1905, tại Kuala Lumpur Lunatic Asylum nhiều bệnh nhân bị chứng beriberi, một căn bệnh ảnh hưởng đến trung tâm thần kinh và tim. Vị quản đốc bệnh viện, Bác Sĩ William Fletcher dẫn đầu cuộc thử nghiệm dùng cách chọn nhóm qua sự “ngẫu nhiên”. Mỗi bệnh nhân có một con số, người mang số lẻ vào nhóm ăn cơm gạo trắng và người mang số chẵn vào nhóm ăn cơm gạo lứt. Khi cuộc thử nghiệm chấm dứt, 5% số người ăn cơm trắng qua đời vì chứng beriberi trong khi nhóm ăn gạo lứt không ai tử vong. Đây là cuộc thử nghiệm sử dụng thuật “ngẫu nhiên” sớm nhất trong y sử khi một nhóm được chọn để làm tiêu chuẩn [sinh sống như thường nhật, ăn gạo trắng] so sánh với nhóm được “chữa trị” [ăn gạo lứt để chữa chứng beriberi].
Ngày nay, ta biết rằng chứng beriberi là hậu quả của sự thiếu thiamin (sinh tố B1) và gạo trắng không chứa đủ loại sinh tố này. Ngoài ra, phương thức thử nghiệm kể trên không còn được áp dụng nữa vì lý do thiếu nhân đạo (ethics) cũng như cách “lựa chọn” theo kiểu mẫu “ngẫu nhiên” được thay thế bằng các thảo trình toán học xác suất.
Trở lại với các cuộc thử nghiệm lâm sàng, ngày nay khoa học áp dụng chương trình nghiên cứu theo tiến trình tuần tự từng giai đoạn (phases) I-IV. Phase I để tìm hiểu và xác định tính an toàn trong con người; phase II để tìm hiểu mức hiệu quả [và cả sự an toàn) trong một số [ít] người; phase III để tìm tìm hiểu mức hiệu quả, tính an toàn của việc chữa trị so với “tiêu chuẩn” hay control và để so sánh, giai đoạn III áp dụng cách lựa chọn “ngẫu nhiên” (randomization). Do đó, giai đoạn I và II tương đối ngắn hạn, chữa trị một lần hoặc nhiều lần (30 ngày cho các loại trị liệu dài hạn) và chỉ cần thử nghiệm trong một số ít người. Ở giai đoạn III, số người tự nguyện tham dự lên đến cả ngàn, con số dựa trên sác xuất thống kê hay “statistics”; giai đoạn này kéo dài nhiều năm tùy theo mức tham dự của người tình nguyện. Trong phase IV, việc nghiên cứu tiếp tục, chuyên viên thu góp các dữ kiện liên quan đến món thuốc sau khi đưa ra thị trường; số người sử dùng nhiều hơn và ít chọn lọc hơn.
Trong trường hợp thử nghiệm thuốc chủng ngừa Covid-19, số người tình nguyện cần thiết lên đến cả ngàn để có đủ dữ kiện so sánh giữa giả dược (placebo) và thuốc “thật”. Tạm hiểu là ta cần thời gian để thử nghiệm và thẩm định một món thuốc mới. Chữa trị và phòng ngừa Covid-19 đã trở thành mối lo âu hàng đầu nên cả thế giới dốc toàn tài lực vào việc tìm kiếm cũng như thử nghiệm các loại thuốc ấy. Kết quả là trong một thời gian kỷ lục, chưa đến một năm mà đã có nhiều loại thuốc xuất hiện và có thể được chế tạo cũng như sử dụng trên thế giới.
Theo báo New York Times, hiện nay ta có ba món thuốc chủng ngừa đang được thử nghiệm trong phase III tại Hoa Kỳ; kết quả có thể được công bố vào cuối năm. Điều đáng mừng hơn nữa là chính phủ của nhiều quốc gia trên thế giới chịu đầu tư vào việc chế tạo thuốc chủng ngừa dù chưa có kết quả chắc chắn từ phase III. Nghĩa là chính phủ chấp nhận sự rủi ro, bỏ tiền tài trợ việc chế tạo dù biết rằng món tiền bạc tỷ ấy có thể bốc hơi vì thuốc chủng [đang được thử nghiệm] không thành công!
Tại các quốc gia khác như Hoa Lục và Nga Sô, các chính phủ này công bố rằng họ đã có thuốc chủng ngừa Covid-19, sẵn sàng cho cư dân sử dụng. Tuy nhiên cộng đồng khoa học thế giới chưa được kiểm nghiệm tài liệu liên quan đến các thuốc chủng ấy. Chẳng hạn như thuốc chủng ngừa thuộc loại nào, chế tạo ra sao? Đã có bao nhiêu con người sử dụng trong cả ba giai đoạn I-III? Tính an toàn ra sao, có những phản ứng phụ nào? Và quan trọng nhất, hiệu quả ra sao so với những người dùng giả dược? Và nhiều câu hỏi khác.
Theo báo New York Times, hiện nay ta có ba món thuốc chủng ngừa đang được thử nghiệm trong phase III tại Hoa Kỳ; kết quả có thể được công bố vào cuối năm. Điều đáng mừng hơn nữa là chính phủ của nhiều quốc gia trên thế giới chịu đầu tư vào việc chế tạo thuốc chủng ngừa dù chưa có kết quả chắc chắn từ phase III. Nghĩa là chính phủ chấp nhận sự rủi ro, bỏ tiền tài trợ việc chế tạo dù biết rằng món tiền bạc tỷ ấy có thể bốc hơi vì thuốc chủng [đang được thử nghiệm] không thành công!
Tại các quốc gia khác như Hoa Lục và Nga Sô, các chính phủ này công bố rằng họ đã có thuốc chủng ngừa Covid-19, sẵn sàng cho cư dân sử dụng. Tuy nhiên cộng đồng khoa học thế giới chưa được kiểm nghiệm tài liệu liên quan đến các thuốc chủng ấy. Chẳng hạn như thuốc chủng ngừa thuộc loại nào, chế tạo ra sao? Đã có bao nhiêu con người sử dụng trong cả ba giai đoạn I-III? Tính an toàn ra sao, có những phản ứng phụ nào? Và quan trọng nhất, hiệu quả ra sao so với những người dùng giả dược? Và nhiều câu hỏi khác.
Xin trả lời hai vị có câu hỏi về thử nghiệm lâm sàng:
I. Thuốc chủng ngừa Covid-19 được đưa ra thị trường nhanh chóng quá sức như thế thì có an toàn không?
Sở dĩ việc thử nghiệm lâm sàng cho thuốc chủng ngừa Covid-19 tiến triển nhanh không ngờ nhờ một số yếu tố sau:
Sở dĩ việc thử nghiệm lâm sàng cho thuốc chủng ngừa Covid-19 tiến triển nhanh không ngờ nhờ một số yếu tố sau:
1) Thuốc dùng ngắn hạn (1 lần và tái chủng lần thừ nhì nếu cần) nên thời gian theo dõi người tình nguyện cũng ngắn (so với các loại thuốc dùng nhiều lần).
2) Các cuộc thử nghiệm lâm sàng thường kéo dài nhiều năm vì cần có đủ số người tham gia (“sample size” định sẵn theo statistics). Thử nghiệm thuốc men cho Covid-19 thu hút khá đông đảo người tình nguyện vì căn bệnh “nổi tiếng” quá, ai cũng hay biết và muốn tham gia vì nhiều lý do (thân nhân qua đời, công việc làm và ngay cả ý muốn cứu mình, cứu người…) nên việc thời gian chờ [đủ số người tham gia] tương đối “ngắn” (chỉ vài tháng so với vài năm cho các loại thuốc khác).
3) Với Covid-19, các hãng bào chế có thể sửa soạn chương trình đưa thuốc ra thị trường trước khi chấm dứt phase III nhờ chính quyền đầu tư, chịu tài trợ các lỗ lã nếu món thuốc không đủ hiệu quả và không thể đem bán (tốn kém bạc tỷ).
Thời gian sửa soạn khá lâu, cả 6-9 tháng trong khi chờ đợi FDA chứng thực và cho phép bán (manufacturing preparation: chai lọ (vật đựng), bao bì, kim chích, lời chỉ dẫn… Món nào cũng phải qua sự duyệt xét của FDA). Nghĩa là hãng bào chế có thể thực hiện cùng lúc công việc thử nghiệm và sửa soạn đem bán nên thời gian được thu ngắn lại. Sự việc này chưa bao giờ xảy ra cho ngành bào chế dược phẩm cho đến khi Covid-19 xuất hiện.
Thời gian sửa soạn khá lâu, cả 6-9 tháng trong khi chờ đợi FDA chứng thực và cho phép bán (manufacturing preparation: chai lọ (vật đựng), bao bì, kim chích, lời chỉ dẫn… Món nào cũng phải qua sự duyệt xét của FDA). Nghĩa là hãng bào chế có thể thực hiện cùng lúc công việc thử nghiệm và sửa soạn đem bán nên thời gian được thu ngắn lại. Sự việc này chưa bao giờ xảy ra cho ngành bào chế dược phẩm cho đến khi Covid-19 xuất hiện.
Dài dòng như thế vì chúng tôi muốn nhấn mạnh rằng công trình thử nghiệm lâm sàng cho thuốc men về Covid-19 đã và đang theo đầy đủ các quy tắc về an toàn (safety) và hiệu quả (efficacy). Việc “rút ngắn” thời gian là nhờ các yếu tố (1-3) chính kể trên, nên khi thuốc được sử dụng, ta có thể an tâm.
II. Tại sao đang thử nghiệm lâm sàng thì lại ngưng?
Chi tiết về sự an toàn trong thử nghiệm lâm sàng:
Trong suốt tiến trình thử nghiệm, nhất là trong phase III khi cả ngàn người tình nguyện tham gia, cơ quan y tế nào (FDA tại Huê Kỳ, European Medicines Agency tại EU…) cũng đòi hỏi công ty bào chế và tài tài trợ chương trình thử nghiệm lâm sàng phải thành lập riêng một hội đồng giám định Y Khoa hay “Independent Safety Review Board”, “Safety Monitoring Board”, gồm những chuyên viên trong ngành nhưng không là thành phần của nhóm thử nghiệm (Clinical Trial Investigators). Vì vậy các chuyên viên này thẩm định tài liệu với cái nhìn khách quan, không thiên vị vì sự thành công hay thất bại của chương trình thử nghiệm không liên quan chi đến tên tuổi, vị thế cá nhân.
Việc một chương trình thử nghiệm lâm sàng bị tạm thời trì hoãn, như chương trình thử nghiệm thuốc chủng ngừa Covid-19 của Astra-Zeneca và đại học Oxford đã có 18,000 người tham dự, không phải là một điều hiếm có. Khi người tham gia chịu phản ứng phụ nặng nề thì chương trình thử nghiệm hoãn lại để hội đồng giám định Y Khoa có đủ thời gian thẩm định tài liệu, dựa trên những dữ kiện ấy mà quyết định cho phép tiếp tục thử nghiệm hay không. Theo bản tin mới nhất, ngày 12 tháng 9, 2020, Astra Zeneca đã bắt đầu tiếp tục chương trình thử nghiệm thuốc chủng ngừa Covid-19 tại Anh.
Việc một chương trình thử nghiệm lâm sàng bị tạm thời trì hoãn, như chương trình thử nghiệm thuốc chủng ngừa Covid-19 của Astra-Zeneca và đại học Oxford đã có 18,000 người tham dự, không phải là một điều hiếm có. Khi người tham gia chịu phản ứng phụ nặng nề thì chương trình thử nghiệm hoãn lại để hội đồng giám định Y Khoa có đủ thời gian thẩm định tài liệu, dựa trên những dữ kiện ấy mà quyết định cho phép tiếp tục thử nghiệm hay không. Theo bản tin mới nhất, ngày 12 tháng 9, 2020, Astra Zeneca đã bắt đầu tiếp tục chương trình thử nghiệm thuốc chủng ngừa Covid-19 tại Anh.
lltran
